Dossier publié en 2023, avec Owen Murray, alors CEO d’Aprecia, et le Dr Anna Worsley, alors directrice de l’innovation chez FabRx. Les projets, perspectives et fonctions cités correspondent à cet entretien.
L’une des grandes complexités de la projection des coûts des médicaments sur ordonnance pour les années à venir réside dans le suivi des nouvelles thérapies dans le pipeline de développement pharmaceutique et dans l’anticipation de leur date de mise sur le marché et de la dynamique du marché (y compris le prix), ainsi que dans la manière dont elles pourraient affecter les facteurs d’utilisation et de coût par unité. Cette complexité est amplifiée par la fabrication de petits lots de médicaments à la formulation ajustée (et parfois personnalisée).
La production conventionnelle par lots permet de fabriquer de grands volumes de médicaments aux caractéristiques uniformes. Les petites séries et les formulations personnalisées posent d’autres contraintes de coût, de délai et de contrôle. La fabrication additive peut constituer une option dans certains cas, à condition de valider la formulation, le procédé et la qualité du produit ; elle n’est pas systématiquement plus rapide ni moins coûteuse.
En 2023, les médicaments imprimés en 3D faisaient l’objet de recherches, de développements industriels et d’expérimentations dans des établissements de santé. Ces situations ne signifient pas que toutes les applications étaient autorisées ou couramment utilisées en pratique clinique. La réglementation, les preuves requises et l’organisation de la production conditionnaient leur adoption.
Ce dossier examine les voies de mise sur le marché et les applications discutées avec nos interlocuteurs en 2023.
Pour discuter de ce sujet, nous avons invité Owen Murray, CEO d’Aprecia, et le Dr. Anna Worsley, directrice de l’innovation chez FabRx, à partager leur expérience de l’impression 3D de produits pharmaceutiques.
Aprecia Pharmaceuticals, dont le siège est aux États-Unis, répond à des besoins de santé non satisfaits en utilisant l’impression 3D à l’échelle commerciale pour la fabrication de produits pharmaceutiques. FabRx, dont le siège est au Royaume-Uni, est une société de biotechnologie qui se concentre sur le développement de la technologie d’impression 3D pour la fabrication de produits pharmaceutiques et de dispositifs médicaux.
Production et commercialisation de médicaments imprimés en 3D
La mise sur le marché dépend du produit et du territoire. Aux États-Unis, la FDA examine les demandes concernées. Dans la procédure centralisée européenne, l’EMA conduit l’évaluation scientifique et la Commission européenne délivre l’autorisation. Les préparations pharmaceutiques relèvent de cadres spécifiques qui ne se confondent pas avec cette procédure.
Une technologie de fabrication nouvelle ne supprime pas les exigences de qualité, de sécurité et d’efficacité. L’existence de voies réglementaires établies ne signifie pas que tous les dossiers demandent les mêmes preuves ni que le développement est simple. Murray présente ici le point de vue d’Aprecia sur ces voies aux États-Unis :
« Les produits pharmaceutiques imprimés en 3D ne font pas l’objet d’un processus d’approbation particulier aux États-Unis. Les mêmes voies s’appliquent à la fabrication traditionnelle et à la fabrication additive. Ainsi, le processus pour une NDA ou une ANDA n’est pas différent de celui des produits candidats fabriqués par la technologie traditionnelle. Cela dit, il est nécessaire d’élaborer avec soin un protocole d’essai clinique acceptable avec une large gamme de dosages pour permettre un dosage de précision personnalisé en fonction des besoins individuels des patients », déclare d’emblée Owen Murray.
NDA désigne une demande d’autorisation de nouveau médicament et ANDA une demande abrégée, notamment pour un générique. Elles ne reposent pas sur un dossier identique.
Worsley souligne les difficultés d’adaptation du cadre réglementaire à la fabrication au plus près du patient. Au Royaume-Uni, la réponse de la MHRA à sa consultation, publiée en janvier 2023, proposait un cadre pour la fabrication au point de soins. Ce travail ne constituait pas une législation commune à la FDA, à l’EMA et à la MHRA.
« À l’heure actuelle, de nombreux dosages de médicaments sont déjà personnalisés par le biais de préparations pharmaceutiques dans des pharmacies spécialisées du monde entier. Grâce à cette méthode, vous pouvez développer la nouvelle formulation imprimable en 3D, effectuer des évaluations de contrôle de la qualité, puis l’intégrer dans vos flux de travail de préparation. Pour commercialiser l’une de ces formulations, ou des produits intermédiaires, vous devrez travailler avec un fournisseur d’imprimantes 3D tel que FABRX et des organismes de réglementation pour assurer la fiabilité de l’impression et la sécurité des patients sur différents sites d’impression », complète le Dr Anna Worsley.
Le recours à la préparation pharmaceutique ne dispense pas du respect des règles applicables au produit, au professionnel et au lieu de fabrication.
Les possibilités de personnalisation portent notamment sur la dose, les associations de substances, le profil de libération et la forme. Elles dépendent de la formulation et d’un procédé validé, pas des seuls paramètres du logiciel. Leur intérêt économique à grande échelle reste une question distincte.
« La personnalisation de masse est possible », note Worsley. « Cependant, il faudra beaucoup plus de développement sur le terrain et de croissance du marché pour que cela se produise. En outre, seuls les médicaments qui ont besoin d’être personnalisés le seront. Par exemple, les médicaments ayant un index thérapeutique étroit seront probablement les premiers à entrer sur le marché et des médicaments comme le paracétamol ne seront jamais personnalisés. À l’avenir, les polypilules combinant vos pilules quotidiennes en une seule seraient également très bénéfiques pour de nombreuses personnes ayant des prescriptions polypharmaceutiques complexes. »
Ces propos expriment les perspectives de Worsley au moment de l’entretien, plutôt qu’une règle générale sur les médicaments susceptibles d’être personnalisés.
Au-delà des préoccupations économiques, un autre aspect important à prendre en considération est la prescription et l’administration des médicaments. Étant donné que l’impression 3D peut permettre l’intégration de plusieurs formulations en un seul médicament, cela modifie-t-il les protocoles de prescription “standard” ? Les professionnels de la santé sont-ils en mesure de réduire les erreurs et les dommages liés aux médicaments en respectant les cinq droits : le bon patient, le bon médicament, la bonne dose, la bonne voie d’administration et le bon moment ?
Selon Murray, « une fois qu’un produit est approuvé pour un dosage optimisé en fonction des besoins individuels d’un patient souffrant d’une maladie ou d’un trouble particulier, le professionnel de la santé n’est pas tenu de modifier sa pratique actuelle de prescription de médicaments. De même, les patients ne verraient aucun changement dans la manière dont ils reçoivent leurs médicaments. Aprecia envisage une approche similaire pour la prescription et la délivrance des médicaments spécialisés. Cela inclut souvent divers services centraux tels que l’aide au remboursement et l’orientation des soins cliniques. La nouvelle pièce serait l’ajout d’une capacité de fabrication pharmaceutique sur mesure, rendue possible par les technologies d’impression 3D brevetées d’Aprecia ».
« Pour les médicaments déjà personnalisés par le biais de la préparation, les prescriptions peuvent en théorie rester les mêmes. Cependant, l’impression 3D augmente les options de personnalisation, ce qui signifie qu’il est possible d’obtenir un dosage encore plus précis et de personnaliser des éléments tels que la couleur et la saveur. Cela nécessiterait des détails supplémentaires sur l’ordonnance, mais serait extrêmement bénéfique pour certains patients. Pour les médicaments qui ne sont pas déjà personnalisés, la prescription deviendrait évidemment plus complexe, mais avec les avantages qu’offre l’impression 3D, le traitement devrait être plus efficace dans l’ensemble », souligne la directrice de l’innovation de FabRx.
Les bénéfices envisagés doivent être évalués pour chaque formulation et population ; l’impression 3D ne démontre pas, à elle seule, une meilleure efficacité clinique.
Le coût dépend du volume, de la formulation, du contrôle qualité, de l’équipement et de l’organisation des soins. Comparer une préparation personnalisée à une production industrielle standard ne suffit donc pas à établir un avantage économique. Les deux intervenants exposent leur analyse :
« Comme pour tout produit pharmaceutique, le coût pour le patient dépendra en fin de compte du besoin médical non satisfait auquel il est répondu, du bénéfice clinique du produit et du niveau de remboursement du payeur. Cela dépend en grande partie de la proposition de valeur pharmaco-économique du produit. En ce qui concerne les coûts d’exploitation, la comparaison entre les technologies n’est pas directement univoque. Les technologies de fabrication additive d’Aprecia sont souvent habilitantes et aident les entreprises pharmaceutiques à résoudre des problèmes qui dépassent les capacités des technologies de fabrication traditionnelles. Les produits imprimés en 3D sont souvent plus complexes et ont donc des composantes de prix différentes à prendre en compte. La fabrication additive est compétitive par rapport à d’autres technologies de fabrication pour les produits pharmaceutiques. Cependant, le potentiel d’efficacité de la chaîne d’approvisionnement peut se traduire par des économies significatives », explique le CEO d’Aprecia.
« Nous prévoyons que l’impression 3D sera moins chère que les méthodes actuelles de préparation utilisées pour personnaliser les médicaments, car elle automatise le processus, ce qui libère du temps pour le personnel. Elle sera plus coûteuse que la fabrication de masse, mais ces dépenses plus élevées seront rentabilisées par des traitements plus efficaces, une réduction des hospitalisations et une diminution des déchets », ajoute l’expert de FabRx.
Il s’agit de prévisions formulées en 2023. L’entretien ne fournit pas d’étude comparative démontrant une baisse globale des coûts ou des hospitalisations.
Les applications valent-elles alors le coût final ?
Les applications envisagées comprennent des formulations nécessitant un ajustement précis de la dose, notamment pour certaines populations pédiatriques ou certains médicaments à index thérapeutique étroit. Ce sont des domaines d’étude ; ils ne sont pas tous représentés par des médicaments imprimés déjà autorisés.
Les maladies rares et les schémas thérapeutiques complexes peuvent aussi motiver l’étude de petites séries personnalisées. L’intérêt d’une formulation doit être établi pour l’indication concernée, en tenant compte de la dose, de la stabilité et de l’administration.
« L’un des principaux avantages des technologies d’impression 3D d’Aprecia et de notre plateforme de formulation ZipDose est l’administration de médicaments par le biais de comprimés qui se désintègrent très rapidement avec une petite gorgée de liquide, quel que soit leur poids. Par exemple, Aprecia a obtenu l’approbation de la FDA pour un comprimé orodispersible de 1000 mg, qui est beaucoup plus grand que tous les autres comprimés approuvés en tant que produits ODT. Cela profite aux populations de patients qui souffrent de dysphagie, ou de difficultés à avaler. Outre les enfants, les personnes âgées et les patients ayant des besoins particuliers, la dysphagie est fréquente dans certains domaines thérapeutiques tels que la neurologie, la psychiatrie, l’oncologie et la gastro-entérologie. Spritam®, le produit imprimé en 3D d’Aprecia approuvé par la FDA, est prescrit pour traiter l’épilepsie », s’enthousiasme Murray.
Spritam, à base de lévétiracétam, a été approuvé par la FDA en 2015. ZipDose est la plateforme de fabrication et de formulation d’Aprecia, et non le nom d’un comprimé distinct. Dans la notice de 2015, 1 000 mg correspond à la quantité de substance active d’une présentation, pas au poids total du comprimé. La désintégration rapide concerne l’administration ; elle ne justifie pas une augmentation de la dose prescrite.
Au moment de l’entretien, FabRx déclarait participer à plus de quatre études et essais cliniques et préparer d’autres projets. Aucun résultat ni identifiant d’essai n’était fourni ici ; cette annonce doit être lue comme un état des travaux en 2023.
L’entreprise estime que si de grandes sociétés pharmaceutiques s’impliquent et développent leurs propres formulations de médicaments en utilisant l’impression 3D, cela pourrait contribuer à propulser le marché de l’impression pharmaceutique 3D vers l’avant.
À propos des entreprises lors de l’entretien
Aprecia présentait une technologie de dépôt couche par couche pouvant associer deux mélanges de poudres et deux mélanges liquides pour adapter les formulations. L’entreprise évoquait notamment l’incorporation de principes actifs (API, pour active pharmaceutical ingredient), d’intermédiaires et de particules contenant le principe actif. Elle mettait en avant la fabrication dans un conditionnement primaire et la traçabilité au niveau du comprimé, ainsi que des configurations centralisées ou distribuées conformes aux bonnes pratiques de fabrication. Ces possibilités annoncées ne valent pas autorisation générale de toute formulation.
FabRx développe des technologies pour personnaliser la dose, la forme, la taille et les associations de médicaments, notamment dans les pharmacies et les unités d’essais cliniques. En 2023, l’entreprise explorait plusieurs procédés avec des établissements de santé. Faciliter la prise et améliorer les résultats pour le patient faisaient partie de ses objectifs.
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